Daniel Drucker, padre di Ozempic: "Se venissero stanziati fondi per chiunque voglia perdere peso, non rimarrebbero soldi per nient'altro".

Daniel Drucker (Montréal, 68 anni) parla un po' di spagnolo nella sede centrale della Fondazione BBVA a Bilbao, dove sta per iniziare una lunga serie di interviste degne di un premio Nobel. Si trova nella città basca per ricevere il Premio Frontiere della Conoscenza e afferma di conoscere solo le parole importanti di questa lingua. "Un vino, una birra, uno spuntino", scherza questo endocrinologo canadese, figlio di sopravvissuti all'Olocausto e una delle poche persone che possono davvero dire di aver cambiato il mondo.

Drucker, ora professore all'Università di Toronto e ricercatore al Mount Sinai Hospital di Toronto, riceve il premio "per la scoperta e la caratterizzazione della forma biologicamente attiva dell'ormone peptide-1 simile al glucagone (GLP-1)". Il motivo sembra esoterico, e la scienza che lo sostiene lo è, ma i prodotti della sua conoscenza sono diventati cultura popolare. Il famoso Ozempic , un farmaco per il diabete che è diventato famoso quando una misteriosa ondata di magrezza ha travolto Hollywood nel 2022, ha reso l'azienda che lo produce, la danese Novo Nordisk, la più preziosa in Europa, e il prodotto una speranza per milioni di persone affamate di bellezza.

Domanda: Cosa pensi del clamore suscitato dai farmaci per perdere peso emerso dalla tua ricerca?

Risposta: A volte è eccessivo. Quando esco, se vado in un negozio, a una partita di calcio, se accendo la televisione, vedo solo Ozempic, ovunque. È molto presente nella cultura popolare, e a volte è eccessivo, senza dubbio. Ma penso anche che sia un'opportunità per mostrare l'importanza della scienza e della possibilità di aiutare le persone che convivono con l'obesità e che in precedenza non avevano accesso a cure adeguate. I giornalisti mi chiamano diverse volte al giorno, ed è un privilegio ricevere così tanta attenzione, ma a volte è eccessiva.

D. È un grande trionfo per la scienza, ma allo stesso tempo il fatto che questi farmaci contro l'obesità abbiano così tanto successo ci dice che esiste un grave problema sociale .

R: Sì. Credo che non comprendiamo appieno l'epidemia di obesità. Quando ero giovane, ci dicevano che il problema più grande del mondo era la fame. E oggi, forse, in molte parti del mondo questo problema è stato sostituito dall'obesità. E la genetica non è cambiata, quindi dobbiamo chiederci: cosa è cambiato nell'ambiente, nella società, nel cibo, nelle sostanze chimiche che ci circondano?

Non sappiamo esattamente cosa stia contribuendo all'epidemia di obesità. È molto facile dire "cibi ultra-processati", "McDonald's", "l'industria alimentare" – e tutti questi probabilmente contribuiscono al problema. Ma credo che, mentre disponiamo di un'ottima scienza per sviluppare farmaci, abbiamo anche bisogno di una scienza altrettanto solida per aiutarci a capire perché abbiamo questa epidemia di obesità. L'ideale sarebbe prevenire l'obesità, non solo curarla.

Quando esco, se accendo la TV, vedo Ozempic ovunque. A volte è troppo pubblicizzato.

D. Un aspetto della sua ricerca è che ha dimostrato che le persone obese o in sovrappeso non hanno un problema di forza di volontà, ma piuttosto che il loro corpo non produce i segnali necessari per fermare l'appetito. Da un punto di vista scientifico, ha senso che, come nel caso della Spagna, questi farmaci siano finanziati per le persone con diabete, ma non per il trattamento dell'obesità?

A. Per molti anni si è dibattuto molto su questo argomento. Alcuni dicevano: "Perché dovremmo approvare i farmaci per dimagrire? Forse fanno solo apparire le persone migliori, comprare vestiti nuovi o sentirsi un po' meglio... Ma questo non migliora effettivamente la loro salute".

Ma due anni e mezzo fa abbiamo condotto uno studio molto importante, lo studio SELECT . Ha coinvolto persone senza diabete di tipo 2, ma in sovrappeso o obese e con una storia di cardiopatia. Sono state trattate con semaglutide [il principio attivo di Ozempic] per tre anni e mezzo. E cosa abbiamo osservato? Una riduzione del 20% di infarti, ictus e decessi, e una riduzione del 19% dei decessi totali in soli tre anni e mezzo.

Questo studio è stato molto importante nel ricordare alle persone che l'obesità è una malattia grave, soprattutto nelle persone con malattie cardiovascolari. Man mano che raccoglieremo maggiori prove sui benefici di questi farmaci, oltre alla perdita di peso – come la riduzione di malattie renali, infarti, ictus e così via – sarà più facile giustificarne il finanziamento.

Ma dobbiamo capire che governi e assicuratori temono i costi. Se tutti coloro che vogliono perdere peso ricevessero finanziamenti con il GLP-1, non rimarrebbero fondi per altro. Abbiamo solo un budget limitato per l'assistenza sanitaria e i farmaci, e cerchiamo di allocarlo dove offre i maggiori benefici. E credo che vedremo sempre più prove del fatto che l'obesità con comorbilità – persone con malattie cardiache, epatiche o renali – comporta un serio rischio di sviluppare patologie molto costose. Stiamo iniziando a generare i dati che ci permetteranno di parlare di nuovo con governi e assicuratori e dire: "Se una persona presenta questi fattori di rischio e l'obesità, considerate i benefici che possiamo ottenere da questo trattamento. Quanto costa un ictus? Un infarto? La dialisi?"

D. Gli effetti benefici osservati su reni e sistema cardiovascolare sono una conseguenza esclusiva della riduzione dell'obesità? O esistono altri meccanismi?

R. Nel nostro laboratorio studiamo il funzionamento del GLP-1 da decenni, ed è chiarissimo che i suoi benefici non sono dovuti solo al controllo della glicemia o alla perdita di peso. Come lo sappiamo? Possiamo condurre esperimenti su animali senza diabete o obesità, o monitorare la perdita di peso, e osservare comunque effetti positivi su cuore, reni o fegato. Nel 2009 abbiamo pubblicato uno studio che dimostra che i farmaci a base di GLP-1 possono ridurre gli infarti e migliorare la funzionalità cardiaca, anche in assenza di perdita di peso o diabete. E ora, finalmente, abbiamo le prove cliniche.

Nello studio SELECT, che ha coinvolto oltre 17.000 persone con obesità e malattie cardiache, è stata osservata una riduzione del 20% di infarti, ictus e decessi, e coloro che hanno perso meno peso hanno ottenuto gli stessi benefici di coloro che ne hanno perso di più. Quindi, non è la perdita di peso a determinare il beneficio.

Qualche settimana fa, al Congresso Europeo sull'Obesità in Spagna, sono stati presentati i risultati di un altro studio di Novo Nordisk sulla malattia epatica metabolica con semaglutide. I ricercatori hanno dimostrato che i benefici per la salute del fegato (meno grassi, meno fibrosi) erano indipendenti dalla perdita di peso. Anche coloro che non hanno perso peso hanno riscontrato miglioramenti simili. Quindi, ci sono sempre più prove che molti dei benefici di questi farmaci non dipendono dalla perdita di peso. Questo non vuol dire che la perdita di peso non sia positiva. È fantastica! Migliora l'infiammazione, le articolazioni e tutto il corpo. Ma gli effetti aggiuntivi del GLP-1 vanno oltre la perdita di peso.

D. A volte, i benefici di questi farmaci e i loro pochi effetti collaterali sembrano troppo belli per essere veri. Esistono farmaci per il diabete, come la metformina, che potrebbero essere utilizzati per rallentare l'invecchiamento. Pensa che si possa fare lo stesso con i GLP-1?

R. C'è molto interesse nell'uso del GLP-1 per l'invecchiamento. Ma condurre studi clinici rigorosi sull'invecchiamento è molto difficile. Studiare le persone per 15 o 20 anni richiede molto tempo e molti soldi. Ecco perché la comunità scientifica che studia l'invecchiamento sta cercando di sviluppare quelli che chiamiamo biomarcatori – indicatori dell'invecchiamento nelle cellule, nei tessuti e nel sangue – che possono essere misurati facilmente e in modo non invasivo nell'arco di uno, due o tre anni e verificare se predicono un rallentamento dell'invecchiamento.

Ma ci sono anche persone che chiamiamo " sani preoccupati" – persone sane, ma anziane, che non vogliono lasciare questo mondo prematuramente – che stanno già assumendo metformina, GLP-1 o rapamicina. Non aspetteranno 5, 10 o 15 anni per scoprire se funziona.

La comunità scientifica che si occupa di invecchiamento è molto interessata al GLP-1, sia per il suo effetto sulla perdita di peso che per la sua capacità di ridurre l'infiammazione, che sembra essere strettamente coinvolta nel processo di invecchiamento. L'interesse è quindi enorme, sebbene la ricerca sia ancora agli inizi.

D. Presumo che molte persone nella comunità medica e scientifica stiano già assumendo questi farmaci, come nel caso della metformina .

R. Non conosco i numeri. Immagino che Novo Nordisk o Eli Lilly saprebbero quante persone hanno una prescrizione senza una diagnosi di diabete o obesità. Lo saprebbero. Noi no.

Possiamo dividere le persone in due gruppi molto semplici: alcuni mangiano per vivere e altri vivono per mangiare.

D. Sono stati osservati miglioramenti anche nelle persone con dipendenze. Cosa ci dice questo sui meccanismi in gioco? In che modo qualcosa che aiuta contro l'obesità o la salute cardiovascolare può anche aiutare a controllare il desiderio di altre sostanze?

R. Se vi state chiedendo in quale parte del corpo si trovino più recettori del GLP-1 – perché è così che funziona: si lega a un recettore sulla cellula – la risposta è: il cervello. Ci sono molte regioni del cervello con questi recettori. E se parliamo di nuovo di cibo, perché mangiamo, in parole povere? Abbiamo bisogno di energia per sopravvivere.

Possiamo dividere le persone in due gruppi molto semplici: alcuni mangiano per vivere – il cibo non è poi così importante per loro, ma sanno di aver bisogno di calorie per arrivare a fine giornata – e altri vivono per mangiare, perché mangiare è un'attività sociale, piacevole e li eccita. E molti di noi si trovano a metà strada. Se avete dieci amici e andate a cena fuori il venerdì, alcuni diranno: "Non ho molta fame, ma ci vado perché usciamo", e altri diranno: "Quel ristorante ha la mia paella preferita; non vedo l'ora di provarla di nuovo!". Quindi, chiaramente, c'è un piacere edonistico nel cibo. Tutti abbiamo dei cibi preferiti che ci eccitano. E anche le dipendenze hanno questa componente di piacere. Perché fumiamo, perché usiamo cannabis, alcol o narcotici? Perché l'uso di queste sostanze attiva un sistema di ricompensa nel cervello.

Ciò che il GLP-1 sembra fare, che si tratti di chi ama la paella o di chi fuma, consuma alcol o cannabis, è ridurre il livello di piacere che si prova. Fa sì che le persone dicano: "Non sono più così interessato al dessert" o "Non ho bisogno di quella sigaretta in più o di quella birra in più". È come se non ci fosse più niente di eccitante. Prima c'erano entusiasmo, attivazione cerebrale, desiderio... E ora, non più così tanto.

Questa è una spiegazione semplificata, ovviamente, ma esistono meccanismi biologici condivisi che regolano la nostra risposta al desiderio di cibo, così come ad altre sostanze o comportamenti. E il GLP-1 sembra attenuare questi percorsi di ricompensa.

Ora, nel caso dei disturbi da uso di sostanze, questa scienza è appena agli inizi. Non disponiamo ancora di dati rigorosi che affermino: "Dopo sei mesi di GLP-1, il consumo di fumo o alcol si riduce del 50%". Non lo sappiamo. Abbiamo solo studi molto limitati e numerose testimonianze: persone che l'hanno assunto per l'obesità e affermano di aver smesso di fumare, di aver bevuto meno birra... Ma non abbiamo ancora solide prove scientifiche per affermare: "Funziona per il 40%, il 50% delle persone", o se funziona solo per il 5% o il 10%.

D. Questi farmaci riducono il desiderio eccessivo?

R. C'è una gamma molto ampia di risposte. Se parli con molte persone, senti di tutto. Da: "Non ho fame, ma sto bene", a "Non ho fame e mi sento un po' stanco", a "Sono un po' triste". E poi ci sono quelli che dicono: "Sono depresso, non ho motivazione, non voglio fare niente". Credo che la maggior parte delle persone si senta bene, ma se tratti un numero sufficiente di pazienti, ne troverai alcuni che dicono: "Questo farmaco mi fa sentire apatico, triste, depresso. Non ho più voglia di fare niente. Non mi piace come mi sento".

D. Ritiene che, dati i livelli di sicurezza riscontrati, sarebbe ragionevole somministrare questo tipo di farmaci a persone che non sono malate o che non definiamo malate?

R. Vuoi dire che vanno usati solo per perdere peso?

D: Sì. O forse anche per regolare il desiderio nelle persone che sentono di consumare troppo di qualcosa.

Come scienziato, non suggerirei mai di smettere di studiare le cause dell'obesità.

R. Sono uno scienziato e sono molto conservatore. Ricordo sempre che non abbiamo dati sufficienti su molte tipologie di persone diverse per capire chiaramente cosa sia la sicurezza e quali siano i benefici. Se qualcuno mi dicesse: "Vorrei sapere se è sicuro curare persone che non hanno diabete di tipo 2 o obesità, ma che vogliono perdere 10 chili perché si sentirebbero meglio se potessero tornare al loro peso forma", direi: "Facciamo uno studio clinico". Prendiamo 5.000 persone con un BMI compreso tra 25 e 28, le trattiamo per sei-dodici mesi e vediamo se il rapporto rischio-beneficio è favorevole.

Personalmente, non sono troppo preoccupato perché usiamo questi farmaci da 20 anni; non sono una novità. Ma come scienziato, dirò sempre che bisogna studiare la popolazione che si vuole curare, non dare per scontato che andrà tutto bene e che non ci saranno effetti collaterali. Sono molto conservatore: non vendo farmaci, li studio.

D. Ritiene che esista il rischio che tra 20 o 30 anni smetteremo semplicemente di cercare di prevenire l'obesità o il diabete, e tutti i problemi associati, e opteremo per i farmaci, dimenticandoci della causa principale?

R. Spero di no. Credo che sarebbe un'occasione persa. Non dovremmo affrontare il problema dell'obesità solo attraverso la terapia. Dovremmo sempre cercare di capire perché il problema si sviluppa. Perché, cosa succederebbe se la soluzione fosse molto semplice, molto facile e molto economica? Sarebbe molto meglio che assumere farmaci estremamente costosi per miliardi di persone per anni. Come scienziato, non suggerirei mai di smettere di ricercare le cause dell'obesità.